近日,動(dòng)物醫(yī)學(xué)院王林教授團(tuán)隊(duì)在《Journal of Advanced Research》發(fā)表了題為“Cadmium targeting transcription factor EB to inhibit autophagy-lysosome function contributes to acute kidney injury”的研究論文。動(dòng)物醫(yī)學(xué)院已畢業(yè)碩士生董鵬飛為該論文第一作者,王林教授為該論文的通訊作者。
鎘(Cd)是生態(tài)環(huán)境中一種常見的重金屬污染物,主要通過(guò)食物鏈的富集作用對(duì)人類和動(dòng)物健康造成嚴(yán)重危害。Cd也是一種蓄積性毒物,對(duì)機(jī)體的損傷呈多系統(tǒng)性和多器官性。腎臟是鎘最重要的蓄積部位和靶器官,職業(yè)性鎘暴露可引起急性腎損傷。目前AKI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其中自噬-溶酶體功能障礙在AKI發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。轉(zhuǎn)錄因子EB(TFEB)已被證明是溶酶體生物發(fā)生和自噬相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)控因子。然而,TFEB在Cd誘導(dǎo)AKI中的潛在機(jī)制尚不清楚。因此,闡明TFEB在Cd所誘導(dǎo)自噬-溶酶體功能障礙中的作用對(duì)于緩解AKI具有重要意義。如圖1結(jié)果所示,Cd誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷和自噬-溶酶體功能障礙可通過(guò)TFEB的藥理激活劑或基因過(guò)表達(dá)得到緩解,而沉默TFEB基因則加劇其損傷。本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了Cd通過(guò)抑制TFEB功能導(dǎo)致自噬-溶酶體功能障礙而促進(jìn)AKI的病理學(xué)進(jìn)程。
圖1 TFEB依賴性自噬-溶酶體功能障礙促進(jìn)Cd誘導(dǎo)的急性腎損傷
從機(jī)制上講,Cd激活雷帕霉素復(fù)合體1(mTORC1)增強(qiáng)TFEB磷酸化,從而抑制TFEB核易位;Cd也激活染色體區(qū)域維持1(CRM1)促進(jìn)TFEB核輸出。同時(shí),Cd激活組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶GCN5增強(qiáng)核TFEB乙酰化,導(dǎo)致TFEB轉(zhuǎn)錄活性降低。研究結(jié)果表明,Cd對(duì)TFEB活性的抑制依賴于mTORC1介導(dǎo)的TEFB磷酸化、CRM1介導(dǎo)的TFEB核輸出和GCN5介導(dǎo)的TFEB乙酰化的聯(lián)合作用,但TFEB磷酸化、核輸出和乙酰化分別通過(guò)抑制TFEB活性促進(jìn)自噬-溶酶體功能障礙,共同參與了Cd誘導(dǎo)的AKI。這些研究結(jié)果解析了Cd誘導(dǎo)腎損傷的潛在分子機(jī)制(圖2),闡明了TFEB是Cd誘導(dǎo)AKI的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。
圖2 Cd靶向TFEB抑制自噬-溶酶體功能導(dǎo)致AKI的示意圖
本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和山東省高等學(xué)校青創(chuàng)科技計(jì)劃創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目資助。
全文鏈接:https://doi: 10.1016/j.jare.2024.07.013.
編 輯:萬(wàn) 千
審 核:賈 波